CDE发文支持细胞治疗药学变更，并提出不同阶段不同风险级别的变更需要做的非临床/临床桥接比较分析，已确保产品安全性和有效性更好。

　　CDE发文支持细胞治疗药学变更，并提出不同阶段不同风险级别的变更需要做的非临床/临床桥接比较分析，已确保产品安全性和有效性更好，本文尝试用一张图总结这些变更需要满足的监管要求，供参考。CDE这一指导文件，对细胞治疗具有深远的意义，将推动我国细胞治疗进入“操作系统”迭代时代，细胞治疗将根据摩尔定律飞速发展！全球细胞治疗行业格局都将产生变化，欢迎交流探讨！

　　为了更好地引导CAR-T类细胞治疗产品药学变更的研究与申报，提高申请人和监管机构沟通交流的质量和效率，药审中心组织对临床试验至上市后阶段的自体CAR-T产品常见的药学变更问题进行了梳理，制定了《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究的问题与解答》（见附件），现予发布。

　　CDE文中特别指出：本文主要适用于自体 CAR-T 产品，其他细胞治疗产品的药学变更研究，例如 TCR-T 细胞、TIL 细胞、成体干细胞等产品， 如经评估适用，也可以参考。

　　CDE这次发文很低调，一方面这个指南属于指导性文件，还需要不断完善，需要业界共同努力一起优化；但是这个监管的精神和指引性在国际上都具有前沿性，这个文件对于我国细胞行业的发展具有里程碑的作用，将释放我国细胞治疗行业发展的潜力，加速行业发展的步伐，具有深远的意义，主要将产生以下两大作用。

　　发文前，细胞治疗只是一个单一的产品，因为一旦获批以后所有的东西都不能变更，跟小分子、大分子没区别，没有体现细胞治疗系统性的优势；但是实际上细胞治疗是一个整套的体系，发文后CDE明确了除了靶点和Car外（甚至car的氨基酸序列也可以变化，不过提议作为新药申报），其他的部分都可以变更，这就为细胞治疗产品的迭代升级打开了空间，以后一款细胞药物性能会不断迭代升级。

　　细胞治疗产品本就是一系列复杂的生物反应的组合产物，终产品也是活的细胞，这一指南让细胞治疗变成操作系统一样，可以优化和迭代的地方太多了，后续企业将可以根据经验不断迭代优化，使得安全性和疗效越来越好，治疗效果也会变好，同时对于不同适应症的拓展也很有帮助，以后同一个产品或将出现1.0/2.0/3.0版本，类似于操作系统的升级。

　　这一变化会使得敢于变更迭代的企业做出BIC的可能性加大，已经拿证的产品价值会提升，行业马太效应会加强。

　　细胞治疗自血液瘤产品获批以来，疗效得到大家的认可，但是唯一制约病人可及性的因素就是价格昂贵，定价100万以上的产品对于普通家庭来说，承受不起。业内一直也在思考降低成本的办法，但是从最近两款国内自研产品获批后定价的情况来看，国产化的成本也不低，原因是这两款产品研发的时候也是几年前了，那时候国内CGT供应链都不成熟，为了保证临床效果，稳妥获批角度考虑选择的供应链都是国外的，现在也没办法变更，所以成本也不便宜。但是这几年国内的CGT供应链及国外的都发生了很大变化，此次发文也正好是为了解决国产供应链变更的问题，发文以后已经获批的和正在临床阶段的公司都可以根据自己的情况做相应的变更。

　　降成本主要来自三方面：一个是病毒和细胞制备工艺的升级、一个是流程优化、三个是设备耗材试剂的国产化，相信这三方面大家都已经有很多的经验，变更起来成本会下降很快，所以医芯君大胆预测，细胞治疗可能进入了“摩尔定律”时代：细胞治疗成本每两年会降一半。

　　国产细胞治疗供应链的机会加大，设备、试剂、耗材国产替代会加速！工艺水平高的cdmo施展机会也打开了！

　　“集成电路上可容纳的晶体管数目，约每隔两年便会增加一倍。”这就是著名的“摩尔定律”。这一著名论断自1965年提出之后，已见证了全球半导体产业的狂飙式发展，并在不断地被证实中成为了行业发展的范式。

　　近年来，随着半导体技术的发展趋近物理极限，摩尔定律放缓甚至终结的说法不断地在业界引发争论。 就连戈登·摩尔本人也在2015年表示：“摩尔定律不会永远有效，但如果良好的工程技术得到应用，那么摩尔定律仍可以坚持 5 到 10 年时间。”

　　根据指南的细则总结整理成一个表，其中将细胞治疗药物的不同阶段分为IND前、IND到确证性临床前、确证性临床试验阶段、NDA及上市后几个阶段，根据变更事项的具体情况分高中低三个风险，对应CDE监管要求的三个层次：临床头对头、非临床桥接对比、数据对比三个情况。并根据指南中的第4到11项变更事宜归入表中，其中有的大项根据具体情况拆分成若干小项，具体如下：

　　温馨提示：本文根据监管文件精神有所优化和精简，具体请参考原文，如果有错误之处，欢迎指出。从监管实务出发，一般IND前的变更由企业主导，没有上临床所以风险相对小，且监管介入不多，所以指南中提到的不多，IND或者IIT阶段相对来说风险介于确证性临床和临床前阶段之间，监管的风险等级和要求也是介于两者之间，所以具体要求会比确证性的要求低点，但是情况会比较负责，指南中也没有提，所以表格中以确证性临床和上市后的为主，越往右上角风险等级越高，监管要求越严格。

　　4.1生产场地、生产线发生“ 镜像”增加，但生产工艺、批次规模等均不改变，应如何开展变更相关研究？

　　场地变更后需在新的生产厂房进行无菌工艺模拟验证，并 根据生产模式，设计合理批次的生产研究，确认或/和验证其是否可 正常运行并稳健地生产出质量符合标准的样品。同时，对场地变更前后的样品开展充分的可比性研究。

　　4.2对于生产工艺、生产场地、生产线不发生变更， 仅通过增加生产频次以扩大产能的情况，应如何开展变更相关研究？

　　以产能确认研究的 生产频次为基础，结合厂房布局和工艺特点等，充分评估最差排产 情况和极端条件下生产人员、 QC 检测能力、设施设备等实际情况， 综合拟定产能。另外，建议重点关注复杂操作步骤等在相同生产区 域或操作间的同时段生产过程中出现混淆、污染、交叉污染等的风险。考虑到不同产品的生产模式存在差异，建议申请人/持有人开展研究前与监管机构进行沟通交流。

　　5.1 场地变更如伴随工艺改变，建议结合产品研发阶段、场地变更 前生产和临床使用等情况，基于变更事项对产品安全性、有效性等 影响的程度进行评估， 参考本文问题 1 、3 开展相应可比性研究。

　　5.2 对于变更工艺步骤，建议开展针对性的取样检验和研究。例如可以增加连续取样频次，基于对工艺过程的理解，开展适宜的工艺性能监 测。也可以通过开展扩展的检验分析或采用更精确的检验方法，细化对变更后中间产物和产品的质量属性的研究， 以加强对生产过程 的风险管控等。

　　对于病毒载体变更， 需评估其生产用原材料、生产工艺、质 量属性、稳定性等方面的变化。建议根据变更内容开展风险评估，设计研究方案。如变更的风险较高， 建议开展完整的病毒载体工 艺、质量和稳定性可比性研究。如经评估病毒载体工艺变更可能影 响 CAR-T 细胞的安全性和有效性时，需开展病毒载体可比性研究和CAR-T 细胞可比性研究。

　　当病毒载体工艺变更可能影响载体的纯度、杂质水平和生物学 活性等方面，进而影响 CAR-T 细胞的安全性和有效性时， 需要在 CAR-T 细胞水平开展可比性研究，研究时建议纳入变更前后的多个 代表性病毒载体批次。建议采用等分血 （即相同供者细胞一分为 二）进行多个 CAR-T 产品批次的生产，开展配对可比性研究，关注 采用变更前、 后病毒载体生产的 CAR-T 细胞的质量差异。

　　6.2.1如果抗生素抗性 、调控元件、增强子、 启动子等元件序列发生变 化，可根据序列是否包装进入病毒载体基因组、对转基因表达水平 的影响等评估序列变更对病毒载体以及细胞终产品质量的影响。如 改变的序列不包装进入病毒载体基因组， 且对转基因表达影响较 小，建议开展慢病毒载体可比性研究，结合病毒载体的可比性研究结果综合评估， 拟定 CAR-T 产品的可比性研究方案。

　　6.2.2如改变的序列进入慢病毒载体基因组，建议开展慢病毒载体和 CAR-T 产品的可比性研究。经可比性研究或评估认为风险较大时，需要开展体内桥接研究，具体研究内容可与药审中心沟通交流。

　　6.2.3考虑到 CAR 元件是影 响 CAR-T 细胞安全性和有效性的重要元件， 如果 CAR 元件的氨基 酸序列改变，建议与药审中心沟通交流后按照新产品进行研究与申报。

　　6.2.4如质粒序列不变，仅发生质粒生产工艺变更，建议结合具体工 艺变更事项开展风险评估，分析变更前后质粒质量的变化。当变更 后质粒的纯度和杂质水平变化较大时（例如超螺旋比例、残留宿主 DNA 等），建议开展慢病毒载体工艺和质量可比性研究，分析质粒 工艺变更对慢病毒载体工艺及质量等方面的影响。如质粒变更对慢病毒载体质量影响较大，应进一步开展 CAR-T 细胞可比性研究。

　　鼓励申请人/持有人工艺优化时采用化学成分确定的原材料替代 人源/动物源性原材料，或替代使用质量控制等级更高的生产用原材 料

　　7.1如果原材料变更对 CAR-T 产品的细胞组成、生物学活性等质量 属性有潜在影响， 进而影响到产品安全性和有效性，应开展 CAR-T 细胞的可比性研究。考虑到供者细胞的个体化差异和统计学分析的 效力（statistical power）等 ，对于临床试验期间的关键原材料变更， 建议采用变更前后的多个批次原材料，采用等分血生产多个批次 CAR-T 产品进行可比性研究。

　　7.2对于细胞因子用量改变、培养基成分改变等变更，考虑到该类变更可能影响终产品细胞组成和生物学活性等，建议进行全面的可 比性研究，可比性研究中除了在线控制测试和放行测试外，还应纳入 CAR-T 产品扩展的质量属性的对比分析，开展稳定性对比研究。

　　8变更 CAR-T 细胞成品的制剂处方，例如变更细胞保存液，应如何开展可比性研究？

　　8.1如果辅料的种类和用量不变，仅变更或增加新的供应商， 需进 行变更前后辅料的质量对比分析， 变更后的辅料安全级别和质量标 准不应低于变更前辅料。辅料变更后，不应对制剂的安全性和有效性产生影响。

　　8.2辅料的种类/用量改变和剂型改变的风险相对较高。更换细胞保 存液的种类时，需结合变更前后细胞制剂批次的工艺控制和实际放 行数据说明细胞保存液选用的合理性。同时应开展变更前后制剂的 质量可比性和稳定性可比性研究。

　　8.3当研究数据不足以确定可比性时，或者辅料种类变更引入较高风险时，应进一步开展非临床和/或临床的桥接研究。

　　考虑到加速稳定性研究有利于阐明 CAR-T 产品在极端条件下的 降解特征和评估现有分析方法对降解产物的检出水平，有利于评估 意外暴露于非预期储存运输条件下产品的质量，鼓励申请人/持有人 开展合理的加速稳定性对比研究，分析变更前后产品降解特征等方面的变化。

　　考虑到 CAR-T 产品的特殊性及部分适应症临床患者使用的急迫 性，如存在一批次样品或产品检测量不够的情况，可以采用多个批 次互相补充研究的方式尽量最大整体呈现出样品或产品的稳定性性 能。对于不满足检测量的一个批次可以基于已有相关和适宜的研究 数据的支持适当减免一些稳定性考察项目（仅限于不随贮藏过程增 加风险的检测项目，如工艺相关杂质等）或适当减少检测频率，但 是减免需要有依据且尽量与其他批次进行互补 。

　　10CAR-T 产品分析方法优化，检测场地变更，并进行分析方法转移，相关变更研究如何开展？

　　发生分析方法优化/变更，需对拟变更的分析方法进行方法学确 认或验证，对变更前、后的方法进行对比分析，证明拟定分析方法 与变更前方法等效或更优。一般情况下，应开展方法学桥接研究， 建议使用新方法进行多个代表性批次产品的分析，并对方法变更前 后的数据进行比较。

　　如涉及稳定性研究，修订后的标 准还应适用于监测产品贮藏期间稳定性的变化情况，且产品的稳定 性能够符合变更后标准限度。对于中间产物的质量标准、过程控制标准的变更， 可参考上述要求开展研究。

　　鼓励申请人/持有人在临床试验期间和产品上市后持续收集临床 数据，分析和完善临床安全性、有效性和药学数据的相关性，结合 积累的研究数据，定期进行回溯性质量趋势分析，进一步修订和完善质量标准。

　　看完以后对CDE监管点赞，对于创新的支持力度越来越大，包容性越来越强，越来越有引领性，以后药做不出来别抱怨监管了，这文件专门解决掣肘我国细胞治疗发展的问题。

　　细胞治疗在我国的发展及应用迟迟打不开，这次指导文件或将打开新的局面，已经上市的和正在临床阶段的细胞治疗企业有了迭代升级做出BIC的机会，可以大胆尝试变更。而细胞治疗产业链的设备、试剂、耗材及CXO的机会来了，就看谁能珍惜机会，把握机会，这次或许是疫情断供后更好更良性的一次机会，把握好了就能做大做强。

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